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一、體外診斷試劑注冊申報資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項
體外診斷試劑注冊申報時，臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。在該部分申報資料中，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。
倫理委員會同意開展臨床試驗的書面意見應(yīng)提交原件，由倫理委員會蓋章，應(yīng)寫明方案版本號和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗信息與實際臨床情況的一致性。如在試驗過程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過倫理委員會的同意，并提交倫理委員會對方案修改的意見。進行臨床試驗的機構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫(yī)療機構(gòu)（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應(yīng)由機構(gòu)出具相關(guān)的情況說明，以及對倫理方面的意見。
如臨床試驗經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會書面意見中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實際試驗免于知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。
二、體外診斷試劑臨床試驗中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究,是否可以委托檢驗？
對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標準”，亦無可比的同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗研究者應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實踐和理論基礎(chǔ)，建立合理的方法，進行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗條件，且臨床試驗機構(gòu)可能不具備相關(guān)檢測條件。對于此類情況，申請人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，確無檢測條件的部分臨床試驗機構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機構(gòu)、具備一定檢測資質(zhì)的實驗室進行檢測，并對檢測結(jié)果進行認可。提交臨床試驗機構(gòu)與受委托機構(gòu)的委托證明文件，并評價對比方法的方法學研究和整體質(zhì)量。
三、體外診斷試劑在進行臨床試驗時，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應(yīng)提供哪些臨床資料
（1）信息性內(nèi)容：采用測序方法時，臨床試驗資料中應(yīng)提供測序方法的相關(guān)信息：
應(yīng)提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關(guān)信息；
應(yīng)提供測序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設(shè)計應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴增的靶核酸區(qū)段、位點、及所有突變類型。
（2）方法學驗證信息：
對所選測序方法的分析性能進行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認，建議將所選測序方法與申報試劑的相關(guān)性能進行適當比對分析。
測序方法應(yīng)建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對臨床樣本的檢測結(jié)果進行質(zhì)量控制。
（3）測序結(jié)果信息
除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料。
四、體外診斷試劑說明書的變化是否均需申請許可事項變更
體外診斷試劑產(chǎn)品說明書的內(nèi)容變化包括兩種情況：信息性內(nèi)容的文字性變化和其他內(nèi)容變化。
?。ㄒ唬┬畔⑿詢?nèi)容的文字性變化
依據(jù)《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2016〕117號），信息性內(nèi)容的文字性變化可由申請人自行修改。
具體內(nèi)容包括：
【基本信息】項目中體外診斷試劑的注冊人或者生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱及聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號的變化、進口體外診斷試劑代理人聯(lián)系方式的變化。其中，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號應(yīng)在相應(yīng)省級食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放生產(chǎn)許可證或者生產(chǎn)備案憑證后再行修改。
【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】項目，在相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放醫(yī)療器械注冊證后，導致該項內(nèi)容變化的情況，注冊人應(yīng)自行修改。
【標識的解釋】項目，因注冊人按照YY/T 0466系列標準完善體外診斷試劑說明書中相應(yīng)標識的解釋內(nèi)容，導致該項內(nèi)容變化，但不涉及其他需辦理許可事項變更的情況，注冊人應(yīng)自行修改。
【主要組成成分】中列明，必須配套使用的醫(yī)療器械或體外診斷試劑，由于相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放醫(yī)療器械注冊證/備案憑證后，導致說明書中載明的配套使用的醫(yī)療器械或體外診斷試劑注冊證編號/備案憑證編號發(fā)生變化的情況，注冊人應(yīng)自行修改。
?。ǘ┢渌麅?nèi)容變化
作為注冊證附件，體外診斷試劑說明書的內(nèi)容應(yīng)視為注冊證載明內(nèi)容，除上述信息性內(nèi)容外，其他內(nèi)容變化應(yīng)通過許可事項變更申請進行修改。
說明書更改告知不適用于體外診斷試劑。
五、體外診斷試劑臨床試驗使用的試劑批次是否必須為檢驗批次，是否必須使用同一批次
擬申報試劑注冊檢驗合格后可使用檢驗批次或非檢驗批次進行臨床試驗，臨床試驗報告中應(yīng)明確注明各機構(gòu)所使用的試劑批號，如臨床試驗持續(xù)時間較長，可以根據(jù)實際情況使用多個批次。
但應(yīng)注意，體外診斷試劑臨床試驗、注冊檢驗和分析性能評估等前期研究中使用的試劑應(yīng)為在符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的條件下生產(chǎn)的批次，生產(chǎn)批次的生產(chǎn)量應(yīng)足夠。對于境內(nèi)產(chǎn)品，如臨床試驗批次、注冊檢驗批次及臨床前研究批次不同，應(yīng)說明原因及具體的生產(chǎn)批次的情況。
六、選擇體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些
選擇體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時關(guān)注臨床試驗機構(gòu)是否具備開展臨床試驗的條件和能力。首先，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)具備開展相應(yīng)檢測項目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測項目，日常開展相應(yīng)檢測。如為新產(chǎn)品新標志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類其他檢測，并常規(guī)開展相關(guān)疾病診療工作的機構(gòu)開展試驗。對機構(gòu)檢測能力的評價應(yīng)包括實驗室條件及人員。其次，所選機構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進行試驗，選擇對于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學科優(yōu)勢的機構(gòu)開展試驗。另外，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗，配合臨床試驗核查等。
七、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題
1.關(guān)于入組病例要求
臨床試驗中的臨床樣本是指按照臨床試驗方案進行入組的病例,所有入組病例應(yīng)唯一且可溯源,病例入組應(yīng)涵蓋產(chǎn)品預(yù)期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過程中聲稱的適應(yīng)癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應(yīng)能夠?qū)Σ±M行溯源，并建議在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。
2.關(guān)于總體樣本例數(shù)要求
臨床樣本的總體例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應(yīng)能夠滿足各臨床機構(gòu)分別統(tǒng)計及總體統(tǒng)計的要求，能夠充分驗證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)得到有效驗證。
3.關(guān)于聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
對于多項聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項毒品檢測試劑，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項待測物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁棛z測進行統(tǒng)計分析并驗證其臨床性能。
4. 關(guān)于多位點基因突變檢測產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
對于多位點基因突變檢測的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計學意義，應(yīng)能充分驗證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應(yīng)確保一定例數(shù)進行較充分的臨床性能驗證。
5.關(guān)于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免
用于罕見病檢測的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學意義。
6.關(guān)于臨床樣本類型的要求
樣本類型應(yīng)與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產(chǎn)品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應(yīng)以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》要求進行臨床試驗，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗，比對樣本例數(shù)應(yīng)滿足第三類產(chǎn)品至少為200例、第二類產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。
八、如何統(tǒng)計體外診斷試劑定量檢測產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)
對于定量檢測產(chǎn)品，其臨床試驗結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計學差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進行相關(guān)性分析以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。
九、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗對比試劑/方法的選擇
依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》規(guī)定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較；對于“已有同品種批準上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對比試劑。
應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學、臨床預(yù)期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、陽性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗用體外診斷試劑的可比性，選擇適當?shù)膶Ρ仍噭?方法進行試驗，以便通過比對驗證試驗用體外診斷試劑的臨床性能。
十、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗檢測結(jié)果不一致樣本的確認
臨床試驗方案中應(yīng)明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對臨床試驗中判定為檢測結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標準”或其他合理的方法進行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標準”或方法。臨床試驗報告中應(yīng)給出最終確認的結(jié)果或判定，如無需復(fù)核，應(yīng)詳細說明理由。
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